RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES


RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES
RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES

Le transfert d’information d’un organe à l’autre ou à l’extérieur des organes fait appel, chez les animaux comme chez les plantes, à des signaux chimiques . La caractérisation de ces signaux et l’analyse des règles de leur émission et de leur réception constituent l’objet de la communication cellulaire. Ce domaine est en extension rapide, car des recherches récentes ont révélé que ces molécules sont beaucoup plus nombreuses qu’on ne le pensait jusqu’ici: on en connaissait actuellement plus d’une centaine à la fin des années quatre-vingt.

Les signaux chimiques de la communication cellulaire sont reconnus par chaque cellule grâce à des récepteurs ; l’interaction d’un signal et d’un récepteur peut être, en première approximation, comparée à la rencontre d’une clé et d’une serrrure. La reconnaissance de chaque couple signal-récepteur est en effet basée sur des complémentarités de leur structure tridimensionnelle, ainsi que de la distribution de leurs charges électriques. Il existe une spécificité de chaque molécule informationnelle pour son récepteur.

On distingue deux grandes catégories de récepteurs: ceux qui sont situés sur la membrane plasmique qui entoure chaque cellule, et ceux qui sont localisés dans le noyau que la cellule renferme. Les signaux correspondant à la première catégorie sont dérivés d’une des grandes classes de molécules biologiques élémentaires, les acides aminés. Quelquefois, les acides aminés sont eux-mêmes des signaux de communication cellulaire (par exemple la glycine, l’acide glutamique, l’acide aspartique). Cependant, la plupart des signaux sont des acides aminés modifiés soit par adjonction ou suppression de groupements chimiques (par exemple OH ou COOH dans le cas des catécholamines), soit par l’assemblage séquentiel de plusieurs acides aminés (médiateurs ou hormones polypeptidiques: neuropeptides, hormones protéiques, hormones gastro-intestinales...). Quant aux signaux reconnus par des récepteurs nucléaires (à l’exception de la thyroxine), ce sont des stéroïdes, c’est-à-dire des dérivés du cholestérol (œstrogènes, progestérone, testostérone, cortisol...).

L’étude de cette catégorie de signaux fait partie de l’article HORMONES.

Communication intercellulaire

Modalités de la communication

Les signaux de communication cellulaire sont banalisés dans tout l’organisme. À de très rares exceptions près, on trouve en effet les mêmes signaux dans la plupart des tissus. La spécificité de leurs effets tient à la distribution des récepteurs dans les tissus cible et non aux propriétés chimiques intrinsèques des molécules signal. En conséquence, la distinction traditionnelle des signaux en fonction de leur rôle physiologique (hormone, médiateur du système nerveux, médiateur de l’immunité) n’a plus guère de sens. La plupart des signaux connus peuvent faire fonction de neuromédiateurs ou d’hormones, selon l’organe qui les produit et la manière dont ils parviennent à leur cible. Par exemple, la noradrénaline, la sérotonine, l’histamine, la somatostatine, l’hormone corticotrope (ACTH) peuvent être des hormones, qui contrôlent le système cardiovasculaire, les processus inflammatoires, la coordination des fonctions gastro-intestinales ou l’activité endocrinienne elle-même. Lorsqu’elles sont sécrétées par des neurones et agissent à l’intérieur du cerveau, ces mêmes molécules fonctionnent comme des neuromédiateurs; leurs effets dans le système nerveux ne sont pas nécessairement en rapport avec leurs actions périphériques.

On classe donc maintenant les signaux en fonction de leur rayon d’action, quelle que soit leur nature chimique. Les actions hormonales ou endocrines sont celles qui comportent un transfert d’information à relativement longue distance. Lorsqu’ils exercent cette fonction, les signaux sont libérés dans la circulation sanguine en concentrations suffisamment élevées pour être reconnus par des récepteurs situés à distance. Les actions paracrines sont des effets de proximité, impliquant la diffusion de faibles concentrations de signaux sur de courtes distances (les hormones gastro-intestinales, les neuropeptides du pancréas). Les actions autocrines peuvent également être rangées parmi les processus paracrines: dans ce cas, il s’agit de processus d’autostimulation (ou d’auto-inhibition) d’une cellule par ses propres signaux, qui aboutissent à amplifier ou à réprimer son activité sous l’effet de substances qu’elle a elle-même produites.

Enfin, la communication entre cellules nerveuses, les neurones, constitue un cas particulier d’actions paracrines. Dans ce cas, les signaux sont libérés dans un espace clos, la fente synaptique, délimitée par l’accolement des membranes de deux neurones, et n’agissent qu’à ce niveau, à des concentrations parfois élevées. Compte tenu de la banalisation des signaux, la communication à l’intérieur du cerveau doit évidemment être protégée de toute invasion non contrôlée de signaux périphériques; c’est la raison pour laquelle la plupart des signaux hormonaux sont empêchés de pénétrer dans le cerveau par une barrière chimique, la barrière hématoencéphalique, qui ne laisse passer que certaines molécules particulières.

Le rayon d’action des molécules signal dépend notamment des conditions de leur dégradation. Celle-ci est très rapide dans le système nerveux central et plus généralement dans le cas des sécrétions paracrines, grâce à un arsenal d’enzymes d’inactivation. Elle est plus lente dans le cas des communications à longue distance. Dans ce cas, elle dépend aussi de l’organisation spatiale des cellules à l’intérieur d’un organe. L’importance de ce dernier paramètre est évidente dans le cas du cerveau où la distribution des signaux dépend au premier chef de l’architecture des cellules nerveuses et de leurs prolongements (les axones qui aboutissent aux synapses et permettent ainsi un «adressage» précis du signal). Mais les autres tissus de l’organisme présentent aussi une organisation spatiale rigoureuse de leurs constituants cellulaires; la disposition des types cellulaires différents détermine leur accessibilité aux signaux paracrines. En outre, même dans le système nerveux, des signaux circulant plus ou moins librement (effets paracrines ou endocrines) relativisent les contraintes de l’architecture spatiale selon laquelle se relient les neurones.

Émission des signaux de communication

Chaque cellule produit au moins un signal, mais généralement plusieurs, lui permettant de communiquer avec les autres cellules. Il existe deux types principaux de mécanismes de synthèse des signaux. Dans le premier cas (hormones protéiques, neuropeptides), la biosynthèse est assurée par les voies classiques d’expression des gènes, selon le mode qui préside à la biosynthèse des constituants protéiques de la cellule. L’information génétique contenue dans l’ADN du noyau est d’abord transcrite en ARN messager, puis les messagers sont traduits en chaînes d’acides aminés dans des compartiments périnucléaires spécialisés, les ribosomes. Ces chaînes sont généralement assez longues (de 100 à 1 100 acides aminés). Les signaux étant en principe de taille beaucoup plus réduite (de 3 à 250 acides aminés environ), un processus de maturation (fig. 1) découpe les molécules traduites (les «précurseurs» des signaux) en entités plus petites, par l’intermédiaire d’enzymes spécialisées. Des «repères» chimiques (juxtaposition d’acides aminés possédant des propriétés communes, comme les acides aminés basiques, ou chaînes glucidiques branchées sur certains acides aminés) guident l’action des enzymes et sélectionnent les sites de clivage sur la molécule du précurseur. La maturation commence dans un constituant cellulaire approprié, l’appareil de Golgi. Le clivage d’un précurseur peut aboutir à la production de plusieurs signaux différents, ou de plusieurs copies d’un même signal.

Le deuxième type de production de signaux fait appel à des transformations enzymatiques de composants directement importés par la cellule pour son métabolisme. C’est le cas des médiateurs aminergiques (dopamine, noradrénaline, sérotonine...) formés par addition de groupes OH, CH3, CH2CH3... à leur précurseur, grâce à des enzymes spécifiques (fig. 2). De façon similaire, les hormones stéroïdes sont élaborées par transformation enzymatique à partir du cholestérol. Dans ce mécanisme de biosynthèse, la spécificité du signal produit dépend donc des propriétés des enzymes élaborées de façon sélective par la cellule. Lorsqu’ils ont atteint leur structure définitive, les signaux sont stockés dans des vésicules entourées d’une membrane de protection (les granules de sécrétion). Ces granules sont ensuite acheminés vers la périphérie de la cellule. Le réglage du flux d’émission des signaux dépend lui-même de stimulations parvenant à la cellule émettrice par l’intermédiaire d’autres signaux.

Réception et décodage

Toutes les cellules présentent à leur surface des molécules ancrées dans leur membrane plasmique. Ces molécules (ou récepteurs ) sont chargées de reconnaître les signaux qui les environnent. Cette reconnaissance se fait grâce à des complémentarités de la structure spatiale et de la répartition des charges électriques des molécules du signal et du récepteur. La liaison du signal à son récepteur n’est pas covalente (ce qui veut dire qu’elle n’implique pas d’interaction irréversible des deux molécules). Au contraire, elle est soumise à la loi d’action de masse, qui permet de définir deux paramètres pour chaque couple signal-récepteur: l’affinité , c’est-à-dire le rapport des constantes d’association et de dissociation qui déterminent la «probabilité» de liaison au récepteur en fonction de la concentration du signal; et la capacité , c’est-à-dire le nombre maximal de molécules d’un signal qui peut être lié par une cellule (et qui détermine l’intensité maximale de la réponse).

Les mêmes paramètres sont valables dans le cas des récepteurs nucléaires qui ne se distinguent des autres que par leur localisation à l’intérieur de la cellule.

D’une manière générale, l’interaction signal-récepteur (et donc la durée de transmission d’un message) est d’autant plus longue que l’affinité de leur liaison est plus élevée. Chaque signal présente ainsi un temps de transmission caractéristique. Dans la règle, l’affinité des signaux varie d’un millionième à un dix-milliardième de mole par litre, les signaux aminergiques étant légèrement moins affins que les signaux peptidergiques, protéiques ou stéroïdiens.

Après avoir été reconnus par un récepteur, les signaux entraînent de la part des cellules cibles des réponses variées, dont l’éventail est spécifique de chaque type cellulaire. Ces réponses peuvent comporter des modifications des propriétés électriques de la cellule (dépolarisation de la membrane, génération d’un influx nerveux). En parallèle, elles comportent souvent des phénomènes contractiles (modification de protéines spécialisées comme l’actine et la myosine, qui sont à la base du mouvement dans les cellules musculaires) et sécrétoires, qui impliquent un déplacement de vésicules donc des mouvements intracellulaires. Enfin, les signaux peuvent affecter la biosynthèse de constituants cellulaires ou de molécules exportables. Ces modifications sont induites directement, au niveau de la transcription nucléaire de l’information génétique, par les signaux affectant des récepteurs localisés dans le noyau. Elles le sont indirectement, par l’intermédiaire de deuxièmes messagers (cf. infra , Transduction et couplage), lorsque ces signaux agissent sur la membrane plasmique.

Transduction et couplage

Le déclenchement de ces réponses sous l’effet de la réception d’un signal implique une étape intermédiaire . Dans le cas des récepteurs de surface, cette étape est assurée par des mécanismes de couplage qui entraînent toujours l’une des deux réactions suivantes, selon le récepteur considéré (fig. 3):

– Ouverture ou fermeture d’un canal perméable aux ions à travers la membrane plasmique. Il existe un gradient de concentration ionique entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Le maintien ou la modification de ce gradient se fait grâce à des pores microscopiques qui traversent la membrane plasmique. Chaque pore est sélectif d’une catégorie d’ions. Cette sélectivité dépend de la nature des molécules qui tapissent ses structures membranaires. L’ouverture d’un canal entraîne un flux de l’ion correspondant à travers la membrane. C’est le contrôle de ce flux qui constitue le premier type de mécanisme de transduction membranaire.

– Transformation chimique particulière d’un petit nombre de protéines cellulaires. La mise en jeu d’un récepteur peut aussi modifier un petit nombre de protéines membranaires ou intracellulaires, par l’intermédiaire d’une réaction enzymatique, dite de phosphorylation. Elle va fixer un groupe phosphoryle (PO3) sur ces protéines et modifiera ainsi leur configuration et leurs propriétés. Les enzymes responsables de cette réaction sont appelées protéines-kinases. En outre, les protéines ainsi modifiées ne sont pas les mêmes d’une cellule à l’autre, ce qui rend compte de la spécificité de la réponse cellulaire.

Tous les récepteurs membranaires connus comportent donc au moins une entité moléculaire capable de reconnaître le signal, d’une part, et, d’autre part, soit une molécule tapissant un canal et lui conférant sa sélectivité ionique, soit une protéine kinase. Dans les récepteurs les plus simples, ces deux entités moléculaires sont directement associées sous forme de sous-unités (par exemple le récepteur nicotinique de l’acétylcholine ou le récepteur des facteurs de croissance épithéliaux). Mais, au cours de l’évolution, un nombre croissant de récepteurs se sont vus doter d’un élément supplémentaire: les seconds messagers , intermédiaires de la stimulation des effecteurs ioniques ou enzymatiques par le récepteur. Ces seconds messagers sont eux-mêmes produits par des enzymes, les phospholipases et les nucléotides-cyclases, sous le contrôle de protéines de couplage interagissant avec le récepteur proprement dit. Dans le cas des récepteurs couplés, ce sont donc les seconds messagers qui modulent les canaux ioniques ou les protéines kinases. C’est l’ensemble des étapes allant de la reconnaissance du signal à la réaction enzymatique ou ionique finale que l’on nomme transduction (fig. 4).

Les protéines de couplage et les seconds messagers peuvent être considérés comme une étape d’amplification insérée entre la réception du message et la réponse cellulaire. Le niveau d’amplification de chaque récepteur peut évoluer au cours du temps, généralement sous l’effet de signaux tiers. Mais un signal peut aussi modifier le niveau d’amplification de sa propre transduction: cette «autorégulation» est à la base des phénomènes de désensibilisation ou, au contraire, d’hypersensibilité du signal.

L’ensemble des protéines de couplage constitue une famille de protéines présentant entre elles de nombreuses analogies structurales. On les a baptisées protéines G (fig. 4), en raison de leur capacité à lier un nucléotide (le GTP ou guanosyl-triphosphate), essentiel à leur fonctionnement. Certaines sous-unités de ces protéines G sont spécialisées dans un type de couplage déterminé: inhibition ou stimulation de l’adénylate-cyclase, stimulation de la phospholipase C, ouverture de canaux ioniques, activation d’enzymes particulières impliquées dans la réponse rétinienne aux photons.

Les systèmes de communication au cours de l’évolution

À mesure que les organismes devenaient plus complexes, les signaux et les récepteurs de communication cellulaire voyaient leur nombre augmenter: ils se sont diversifiés. Les cellules végétales utilisent déjà un nombre réduit des signaux de communication; quelques plantes élaborent même des signaux que l’on retrouve dans toute l’échelle animale (acétylcholine, sérotonine). Mais le développement massif de la communication cellulaire chez les animaux supérieurs a fait apparaître de nouveaux signaux par mutation du gène des précurseurs. C’est ainsi que trois gènes voisins codent pour les précurseurs des signaux «morphinomimétiques» (ceux qui reconnaissent le récepteur de la morphine). Ces précurseurs présentent de grandes analogies entre eux, et leur maturation produit des signaux ne différant que par un petit nombre d’acides aminés. En parallèle, les récepteurs de la morphine se sont adaptés à cette complexité: il existe au moins quatre récepteurs de propriétés voisines, reconnaissant préférentiellement les produits de l’un ou l’autre de ces gènes.

Au cours du développement, des gènes particuliers, les oncogènes, président à la mise en place des tissus et des organes. Dans la règle, ils ne s’expriment qu’au cours de la croissance. Mais, dans les conditions pathologiques, il arrive qu’ils s’expriment à nouveau chez des sujets adultes. Ils peuvent alors induire des phénomènes de prolifération cellulaire non régulée (c’est pourquoi on les appelle parfois «gène du cancer»). Or certains oncogènes codent pour des protéines étroitement apparentées aux molécules mises en jeu par la communication cellulaire normale (récepteurs, protéines G, protéines kinases). Leur mécanisme d’action implique donc une prise de contrôle de la communication cellulaire par activation directe des mécanismes de transduction de la cellule, réalisant ainsi un court-circuit de ses signaux.

Du signal au message intercellulaire

Chaque cellule est capable d’exprimer un grand nombre de récepteurs; elle est donc sensible à de multiples signaux. Un récepteur déterminé présente toujours les mêmes propriétés de reconnaissance (affinité, spécificité) et de couplage, quels que soient la cellule ou le tissu sur lesquels il se trouve. Par exemple, tous les récepteurs adrénergiques béta sont couplés positivement à l’adénylate cyclase; tous les récepteurs dopaminergiques D2 le sont aussi, mais de manière négative; les récepteurs de l’angiotensine sont couplés à une phospholipase C; le récepteur nicotinique entraîne partout l’ouverture d’un canal ionique. On peut donc dire que les propriétés de chaque récepteur sont universelles.

Mais, en dépit de cette universalité, chaque cellule est capable de donner une réponse spécifique aux messages qui lui parviennent. Trois facteurs peuvent expliquer cette spécificité. Premièrement, comme nous l’avons vu, la nature des protéines transformées par les protéines kinases varie d’une cellule à l’autre. Deuxièmement, les chaînes de couplage, toutes reliées de la même manière à leurs récepteurs respectifs, peuvent interagir les unes avec les autres selon les modalités caractéristiques de chaque type cellulaire. Dans certaines cellules et pas dans d’autres, un second messager comme l’AMP cyclique peut inhiber secondairement la phospholipase A2; les prostaglandines, sous-produits de cette phospholipase A2 et de la cascade arachidonique, peuvent stimuler indirectement l’adénylate cyclase (fig. 4). Des phénomènes d’amplification ou de répression du signal peuvent ainsi se produire, par mobilisation progressive de plusieurs mécanismes de transduction. Cet agencement particulier des interactions entre chaînes constitue le programme latent de la cellule, et lui confère donc sa spécificité.

Troisièmement, et surtout, chaque cellule est sensible à des combinaisons différentes de signaux. La réponse finale de la cellule à ces combinaisons diffère de la somme des réponses qu’elle donne à chaque signal pris isolément. Ce sont donc ces combinaisons qui déterminent la nature du message auquel la cellule est soumise, un peu comme le sens d’un ensemble d’éléments alphabétiques dépend de l’assemblage de ces éléments entre eux. On peut ainsi parler d’un codage de la communication cellulaire.

Pathologie de la communication cellulaire

Outre le cas des cancers s’accompagnant d’une expression pathologique d’oncogènes, que nous avons évoqué plus haut, un grand nombre de maladies sont causées par des altérations des mécanismes de communication cellulaire, ou encore par le détournement de leurs propriétés par des agents pathogènes. C’est ainsi que des anomalies de la conformation des récepteurs sont à l’origine de diabètes génétiques précoces ou de la myasthénie (trouble de la communication nerf-muscle). Des maladies neurologiques (maladies de Parkinson ou d’Alzheimer) s’expliquent par la dégénérescence des neurones responsables de l’émission d’un signal (respectivement la dopamine et l’acétylcholine). Certaines maladies auto-immunes sont causées par la production d’anticorps dirigés contre des récepteurs cellulaires, qu’ils soustraient ainsi à l’action régulatrice de leurs signaux habituels (maladie de Basedow, due à l’activation de récepteurs thyroïdiens par des auto-anticorps, ou diabète métabolique, qui résulte d’un dérèglement, sous l’effet d’autres auto-anticorps, du système de signalisation normale de la cellule pancréatique productrice d’insuline).

Des produits de sécrétion bactérienne peuvent agir directement sur les mécanismes de transduction. La toxine cholérique, par exemple, stimule la production d’un second messager, l’AMP cyclique, même en l’absence de toute interaction signal-récepteur. À l’inverse, la toxine pertussique, sécrétée par le microbe de la coqueluche, découple certains récepteurs de leur second messager, les empêchant de provoquer une réponse cellulaire. Les parasites et les virus sont capables d’utiliser à leur profit les mécanismes de la communication cellulaire. Les parasites se fixent souvent sur leur cellule hôte par l’intermédiaire de récepteurs modifiés, les adhésiotopes, dont la fonction normale est d’établir des contacts entre cellules. Ils peuvent aussi sécréter des molécules que la cellule confond avec des signaux habituels. Les parasites peuvent ainsi mettre en jeu, pour mieux se dissimuler dans l’organisme, des «leurres» de la signalisation cellulaire normale. Des virus (par exemple ceux du type HIV responsables du S.I.D.A.) colonisent les cellules immunitaires en se fixant sur leurs récepteurs.

Un grand nombre de médicaments agissent en se substituant à des défaillances de la communication cellulaire, en activant ou en inhibant directement des récepteurs, ou encore en modifiant le niveau d’amplification de leurs mécanismes de couplage.

Récepteurs membranaires à fonction transductrice

Les récepteurs des signaux hormonaux et des neuromédiateurs membranaires sont des glycoprotéines qui traversent la membrane plasmique; ils reconnaissent spécifiquement la molécule agoniste et leurs caractéristiques de liaison leur permettent d’agir sur la cellule qui les porte, en actionnant un déclic physiologique intracellulaire ou en impulsant un second messager.

Ils se différencient par là des simples accepteurs , qui ne sont pas impliqués dans une fonction effectrice, et aussi des récepteurs voués au transport membranaire de certaines molécules, enfin, des récepteurs pour des médicaments, au sens pharmacologique, encore que ceux-ci se lient souvent au site même d’un ligand endogène.

Il est théoriquement possible de caractériser les récepteurs des hormones et des neuromédiateurs par un certain nombre de propriétés.

1. La liaison doit être de haute affinité: les hormones étant présentes dans le sang circulant à de très faibles concentrations, l’affinité du récepteur pour l’hormone doit être élevée. Elle s’exprime par la valeur de la constante de dissociation KD du complexe à l’équilibre, habituellement très basse, de l’ordre de 1 nM à 10 pM. Les études de liaison ont été grandement facilitées par l’utilisation de ligands radioactifs marqués, à une haute activité spécifique, avec du tritium (de l’ordre de 60 Ci/mmole), ou à l’iode 121 (de l’ordre de 1 000 Ci/mmole).

2. La liaison se fait à un nombre limité de sites: de l’ordre de 10 000 à 100 000 par cellule, ils sont aisément saturés à une concentration relativement faible d’hormone.

3. La liaison doit être réversible: car la stimulation hormonale, pour être physiologique, doit pouvoir être interrompue.

4. Chez les cellules cibles de l’hormone, la liaison se trouve couplée avec un système effecteur spécifique.

5. La liaison doit être spécifique de l’hormone: seule, une hormone donnée doit se lier à un récepteur particulier. Cette notion est à la base de la spécificité de l’action hormonale, mais elle n’est pas absolue. Certains récepteurs peuvent reconnaître d’autres hormones, avec une plus faible affinité; ainsi, le récepteur de la prolactine peut lier l’hormone de croissance et le récepteur de l’insuline, l’IG1. Inversement, une même hormone peut se lier à différents récepteurs et entraîner ainsi des effets variés, voire opposés:

– l’adrénaline aux récepteurs 見1, 見2, 廓1, 廓2,

– l’acétylcholine au récepteur nicotinique ou aux récepteurs muscariniques M1, à M5,

– l’enképhaline aux récepteurs 猪, 嗀, .

En pharmacologie classique, cette distinction entre différents sites est faite grâce à des antagonistes spécifiques, comme dans le cas de l’adrénaline et de l’acétylcholine. Elle est maintenant appuyée par des données structurales. La multiplicité des récepteurs pour une même hormone, loin d’être une exception, devient une règle. Cela nous a conduit vers une nouvelle pharmacologie, où les nouveaux médicaments découleront de la connaissance des différents récepteurs, et non plus l’inverse.

Dans le domaine de la pathologie, les récepteurs membranaires sont responsables d’effets de mieux en mieux connus.

Effets de régulation . Le nombre des récepteurs peut être modulé par l’agoniste même (down regulation , ou désensibilisation qui entraîne une résistance à l’action de l’hormone), ou par un antagoniste (up regulation , conduisant à une hypersensibilité du récepteur à l’arrêt d’un traitement par les 廓-bloquants par exemple). Ce nombre peut être aussi modulé par d’autres hormones, comme les cas classiques de l’action des hormones glucocorticoïdes ou thyroïdiennes sur le nombre de récepteurs 廓-adrénergiques.

Effets antirécepteurs . Dans un certain nombre d’affections, en clinique humaine, on a pu impliquer la responsabilité d’autoanticorps antirécepteurs circulants. Il s’agit de la myasthénie (anticorps antirécepteur nicotinique), de l’hyperthyroïdie de Basedow (anticorps antirécepteur de la TSH) et de certains cas de diabète très grave (anticorps antirécepteur de l’insuline).

Effets d’admission virale . Certains récepteurs semblent être le site d’entrée de certains virus dans les cellules. Le virus de la rage utiliserait le récepteur nicotinique; le réovirus de type 3, le récepteur 廓-adrénergique; et, comme on l’a montré récemment, le virus du S.I.D.A. (HIV) utilise le récepteur T4 des lymphocytes, dont l’étude est faite plus loin.

La classification des récepteurs a regroupé, selon les auteurs, tour à tour, les récepteurs membranaires en fonction de différents critères: en fonction de la nature du ligand : peptide (vasopressine, etc.), dérivé d’acide aminé (adrénaline, sérotonine), ou d’acide gras (prostaglandines); en fonction du mécanisme d’action : activation ou inhibition d’un canal ionique; en fonction de la structure du récepteur : elle amène à distinguer les récepteurs selon le nombre d’hélices que décrit la molécule récepteur; sept pour les récepteurs en relation avec une protéine G, quatre pour les canaux ioniques et une pour les autres.

Les récepteurs à sept hélices transmembranaires

Les récepteurs qui interagissent avec les protéines G [cf. NUCLÉOTIDES CYCLIQUES] ont une structure commune dont le type est le récepteur 廓-adrénergique (fig. 5 a). Ces protéines, de 50 kDa en moyenne, comportent trois domaines. Un domaine N-terminal, externe, qui comporte des sites de glycosylation. Un domaine médian, caractérisé par sept séquences hydrophobes de 20 à 25 acides aminés, qui forment sept hélices transmembranaires séparées par des boucles hydrophiles dont la plus longue, cytoplasmique, est entre les hélices cinq et six. Un domaine C-terminal, intracytoplasmique, qui possède des sites potentiels de phosphorylation sur des sérines ou des thréonines. La région N-terminale, hydrophile, ne semble pas jouer un grand rôle dans la liaison de l’hormone; celle-ci se fait plutôt dans une région hydrophobe intramembranaire au niveau des hélices. En comparant des molécules d’origine diverse (fig. 5 b), on constate que le plus grand degré d’identité en acides aminés de ces récepteurs est concentré dans les régions transmembranaires; les deux premières boucles cytoplasmiques sont raisonnablement «conservées», alors que la troisième et la région C-terminale sont très «divergentes». Il apparaît que les récepteurs interagissant avec une protéine Gs ont une troisième boucle relativement courte (de 54 à 74 résidus) et une région C-terminale plutôt longue (de 84 à 137 résidus). Les récepteurs couplés à une protéine Gi ou Gp ont une troisième boucle longue (de 157 à 181 résidus) et une région C-terminale courte (de 21 à 39 résidus). Ainsi, par l’intermédiaire de protéines G diverses, les récepteurs à sept hélices modulent-ils des effecteurs aussi variés que l’adénylate-cyclase, la phospholipase C (à l’origine de la production d’inositol triphosphate), certains canaux ioniques potassiques (et peut-être calciques), la phosphodiestérase spécifique du GMP cyclique dans la rétine, et sans doute encore beaucoup d’autres effecteurs inconnus (dans le cas des facteurs A/ 見 de la levure par exemple).

Ces récepteurs ont tous en commun de ne pas avoir de séquence signal, et d’être codés, à l’exception de la rhodopsine, par des gènes dépourvus d’introns. Ils semblent donc avoir pour origine la réinsertion dans le génome d’un message ancestral rétrotranscrit en ADN.

On connaît environ une vingtaine de tels récepteurs à sept hélices (tabl. 1). Cette structure à sept hélices apparaît extraordinairement bien conservée au cours de l’évolution puisqu’on la retrouve depuis les bactéries (bactério-rhordopsine de Halobacterium halobium ), les levures (récepteurs des facteurs A/ 見 de Saccharomyces cerevisiae ), les amibes (récepteurs de l’AMP cyclique de Dictyostelium discoideum ) jusqu’aux mammifères. L’un de ces récepteurs est même un oncogène (mas ). Il est indubitable que le nombre de structures analogues connues peut encore augmenter dans les années qui viennent: les chercheurs et pharmacologues auront dès lors à leur disposition tous les éléments structuraux pour comprendre, prédire et inventer les relations structure-activité entre les divers sous-types de récepteurs et les hormones, ou leurs dérivés artificiels, agonistes ou antagonistes.

Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque

Une deuxième grande classe de récepteurs regroupe ceux qui exercent, par leur structure même, du côté cytoplasmique, une activité enzymatique. Ils ne possèdent qu’un seul domaine transmembranaire; l’activité enzymatique peut être une tyrosine-kinase ou une guanylate-cyclase.

Les récepteurs à tyrosine-kinase . Il s’agit de récepteurs pour des hormones ou des facteurs de croissance, ainsi que des produits d’oncogènes, de structure voisine. Ces récepteurs ont des propriétés communes (fig. 6) et ils possèdent:

1. Un domaine extracellulaire , très glycosylé, résistant aux protéases, et où se lie la molécule signal. Dans cette région, il existe une homologie de structure, limitée, entre les récepteurs de l’insuline et de l’IG1, ainsi qu’entre les récepteurs de l’EGF et le produit du gène HER2/neu . Le caractère le mieux conservé concerne la localisation des cystéines. Les récepteurs de l’insuline et de l’IG1 contiennent une région très riche en cystéines; ceux de l’EGF et du produit du gène HER2/neu en contiennent deux. Par ailleurs, dix résidus cystéines se retrouvent, exactement aux mêmes endroits, dans le récepteur du PDGF, du CSI et du produit du gène c-kit .

2. Un domaine transmembranaire , long de 23 à 26 acides aminés, très variable d’un récepteur à l’autre.

3. Un domaine cytoplasmique qui porte l’activité enzymatique. Cette région a de profondes analogies avec toutes les protéines de la famille des tyrosine-kinases, et en particulier le produit du gène src . Une zone de 50 acides aminés sépare la région transmembranaire du site de liaison de l’ATP. On peut regrouper ces récepteurs en trois sous-groupes au moins.

Le premier inclut les récepteurs de l’EGF et le produit du gène HER2/neu , qui possèdent deux ou trois séquences riches en cystéines dans leur domaine externe.

Le deuxième comprend les récepteurs de l’insuline et de l’IG1; ils sont caractérisés par une structure tétramérique avec deux chaînes 見 extracellulaires, liées par des ponts disulfures à deux chaînes 廓 qui traversent la membrane et portent l’activité kinasique. Les sous-unités 見 et 廓 sont synthétisées sous forme d’un précurseur commun.

Le troisième rassemble les récepteurs du PDGF du CS1 et du produit du gène c-kit ; ils sont caractérisés par une séquence originale insérée en plein milieu du domaine kinase qui se trouve ainsi coupé en deux.

Une nouvelle sous-classe, moins bien définie, pourrait inclure les produits des gènes sea , ras , trk , ret , met et du gène sevenless de la drosophile; ils sont caractérisés par un domaine externe relativement grand.

Relations structure-fonction . Toute «délétion» (amputation ou cassure) de la partie externe diminue la liaison avec la molécule signal; le cas extrême est représenté par le produit du gène v-erb , qui est une forme tronquée du récepteur de l’EGF. Au niveau du segment transmembranaire, le seul remplacement, chez le rat, d’une valine par un acide glutamique dans le produit du gène neu suffit à rendre cette protéine oncogénique. Enfin, les mutations du domaine kinase suppriment les effets métaboliques des récepteurs de l’insuline et de l’EGF. Particulièrement originales sont les constructions de «récepteurs chimériques» à partir de domaines complémentaires des récepteurs de l’insuline et de l’EGF, et qui sont toujours fonctionnels.

Relations avec les oncogènes . La relation entre les récepteurs des facteurs de croissance et les produits d’oncogènes est particulièrement frappante. C’est ainsi que v-erb B, le gène transformant qui vient du virus de l’érythroblastose aviaire, code pour un récepteur de l’EGF tronqué; v-fms est un récepteur pour CSI ayant perdu 11 acides aminés C-terminaux, et v-kit est proche du récepteur du PDGF. Ces produits d’oncogènes, correspondant à des activités tyrosine-kinase non régulées, entraînent un signal mitogénique permanent . Les cellules transformées peuvent aussi produire des protéines oncogéniques qui activent des récepteurs normaux, comme le produit du gène v-sis qui active le récepteur du PDGF, et le TGFU (transforming growth factor ) qui active le récepteur de l’EGF.

Le cas du récepteur de l’insuline . L’importance physiologique de l’insuline explique le nombre très élevé de travaux qui ont été consacrés à son récepteur. Il apparaît que la liaison de l’insuline entraîne, à la suite de l’activation de la tyrosine-kinase , et peut être grâce à une étape d’autophosphorylation, une cascade d’activation de sérine-kinases, aboutissant à la phosphorylation de nombreuses enzymes clés du métabolisme. Cette hypothèse est pour le moment complémentaire d’un deuxième mécanisme d’action possible de l’insuline, qui attire beaucoup d’intérêt à l’heure actuelle. Les effets intracellulaires de l’insuline seraient «médiés» par un second messager de type glycosyl-phosphatidylinositol. Celui-ci serait libéré de la tête polaire de certains lipides membranaires après l’activation par l’insuline d’une phospholipase C spécifique. La même activité enzymatique libérerait en parallèle du diacyl-glycérol qui pourrait stimuler la protéine-kinase C. Elle pourrait aussi solubiliser à l’extérieur de la cellule certaines enzymes qui, comme la lipoprotéine-lipase, sont retenues dans la membrane par un ancrage phospholipidique. Le glycosyl-phosphatidylinositol peut lui-même activer des sérine-kinases.

Le récepteur de l’ANF . Le récepteur de l’atriopeptine ou ANF est une protéine transmembranaire de 130 kDa dont la partie cytoplasmique comporte une activité guanylate-cyclase stimulée par la liaison de l’hormone [cf. NUCLÉOTIDES CYCLIQUES]. Pour le moment, ce type de récepteur, particulièrement original, est le seul en son genre.

Autres récepteurs, sans fonction actuellement

Un certain nombre de récepteurs hormonaux, récemment clonés, ont une structure simple, transmembranaire avec un domaine cytoplasmique pour le moment dépourvu de fonction. Il s’agit du récepteur du NGF (nerve growth factor ), de IGFII (insulin like growth factor ), de l’hormone de croissance et de la prolactine. Quant au récepteur de l’IGII, il s’est avéré être identique, ou étroitement relié, au récepteur du mannose-6-phosphate.

Récepteurs membranaires à fonction de transport

Il s’agit de récepteurs membranaires qui ne possèdent qu’un seul segment transmembranaire, avec un segment intracytoplasmique très court; ils n’ont aucune activité enzymatique et ne sont pas à l’origine de second messager. Ils ne fonctionnent pas comme des récepteurs hormonaux mais servent uniquement à l’entrée de la cellule du fer (par le récepteur de la transferrine), du cholestérol (par le récepteur des LDL), de la vitellogénine, de la vitamine B12, de diverses protéines, etc. Ils constituent à ce titre les meilleurs modèles d’étude du phénomène d’internalisation qui caractérise pratiquement tous les récepteurs membranaires.

Le récepteur des LDL . C’est le mieux connu, grâce aux travaux de Brown et Goldstein, qui reçurent pour cela le prix Nobel de médecine en 1985. Les LDL (ou low density lipoproteins ) sont des particules complexes associant 1 500 molécules d’esters de cholestérol, protégées par 800 molécules de phospholipides, 500 molécules de cholestérol non estérifié et une molécule d’apolipoprotéine 廓-100 de 40 kDa. Après avoir lié les LDL, les récepteurs se rassemblent dans des coated pits , ou «puits tapissés» membranaires (fig. 7) recouverts de clathrine, en même temps d’ailleurs que d’autres récepteurs (à insuline, EGF, asialoprotéines, etc.), et sont ensuite internalisés en «endosomes». En raison de leur pH acide, les LDL s’y dissocient des récepteurs pour être dégradés dans les lysosomes, assurant ainsi l’approvisionnement de la cellule en cholestérol. Le récepteur libre repart vers la membrane et, en une dizaine de minutes, reprend son cycle de transport. Le gène du récepteur des LDL a été cloné. On connaît dans ce gène toute une série de mutations (insertion, délétion, non-sens) qui ont pour effet d’altérer la synthèse du récepteur, la fixation du ligand ou l’internalisation du complexe. Ces modifications conduisent à une diminution de l’entrée du cholestérol. Comme celui-ci règle son propre métabolisme en diminuant son enzyme de synthèse, la HMG-Co A réductase, ainsi que le récepteur des LDL, et en augmentant l’enzyme qui l’estérifie, l’ACAT ou acyl CoA cholestérol acyl-transférase, il en résulte une hypercholestérolémie, souvent grave et familiale.

Le récepteur de la transferrine est un dimère composé de deux sous-unités de 90 kDa, liées par un pont disulfure et dont l’originalité est d’être le seul récepteur dont la région C-terminale soit extracellulaire. Lors de la translocation du complexe transferrine-récepteur vers les endosomes, seuls les atomes de fer sont libérés à pH acides; récepteurs et transferrine sont recyclés vers la membrane plasmique.

Les récepteurs liés à des canaux ioniques

Ces récepteurs, qui fonctionnent essentiellement comme des canaux ioniques, ne sont pas reliés à une protéine G et n’agissent pas par l’intermédiaire d’un second messager. Ils comportent tous une protéine transmembranaire composée de sous-unités qui ont pour propriété commune de traverser quatre fois la membrane; ces sous-unités délimitent un canal ionique central dont l’ouverture dépend directement du ligand: acétylcholine, GABA, glycine, glutamate, etc.

Le récepteur nicotinique de l’acétylcholine , présent à la jonction neuromusculaire des vertébrés, a été le premier récepteur à avoir été isolé et purifié. Il a surtout été étudié dans l’organe électrique de la torpille, où il est extrêmement abondant. Il s’agit d’un hétéropentamère composé de chaînes 見 (40 kDa), 廓 (50 kDa), 塚 (60 kDa) et 靖 (65 kDa), avec une stœchiométrie 見2 廓塚靖 que la figure 8 illustre. Seules les sous-unités 見 lient l’acétylcholine. Les sous-unités présentent une forte homologie de séquence tant entre elles que d’une espèce à l’autre; elles peuvent éventuellement se suppléer en partie dans les expériences de reconstitution à partir d’ADNc clonés. La liaison de l’acétylcholine entraîne l’ouverture du canal central qu’entourent les cinq sous-unités, ce qui laisse passer un demi-million d’ions Na+ en une milliseconde. La phosphorylation du récepteur augmente la vitesse de sa désensibilisation à l’action de l’agoniste, c’est-à-dire l’acétylcholine.

Le récepteur du GABA est un tétramère avec deux sous-unités 見 (de 53 kDa) et 廓 (de 57 kDa). Chacune des sous-unités comporte quatre hélices transmembranaires. La liaison du GABA à la sous-unité 廓 entraîne l’ouverture du canal à l’ion chlore, avec une fréquence qui est augmentée par les benzodiazépines, qui se lient à la sous-unité 見 et dont c’est sans doute le mécanisme d’action pharmacologique.

Les récepteurs de la glycine et du glutamate ont une structure analogue. En particulier, la sous-unité 48 kDa du récepteur de la glycine, et qui lie la strychnine, traverse elle aussi quatre fois la membrane et a une forte analogie de séquence avec les sous-unités du récepteur nicotinique.

Récepteurs des cellules du système immunitaire

Les cellules immunocompétentes collaborent pour mettre en œuvre tout un arsenal défensif destiné à préserver l’intégrité de notre organisme. Les défenses immunologiques ont pour objectif de rejeter spécifiquement tout élément étranger à l’organisme sans le détruire. Capter l’information et la transmettre aux effecteurs après avoir fait le tri entre ce qui est soi et non soi, et activer enfin ces effecteurs qui éliminent spécifiquement l’élément étranger, sont des étapes réglées par des cellules spécialisées qui coopèrent entre elles (fig. 9).

Le macrophage capte et transforme le corps étranger. Il présente au lymphocyte T4 des fragments antigéniques dérivés de l’élément immunogène. Ce lymphocyte T4 choisira le lymphocyte tueur (cytotoxique) adapté à cet antigène, et choisira le lymphocyte B ayant à sa surface les anticorps réactifs contre cet antigène. Le lymphocyte cytotoxique se multiplie pour pouvoir atteindre les cibles contre lesquelles il est armé. Le lymphocyte B prolifère puis libère les anticorps dans le milieu environnant. Cette réaction spécifique vis-à-vis de l’antigène est amplifiée par des facteurs non spécifiques (facteurs de croissance et de différenciation) appelés interleukines.

À la surface cellulaire, l’antigène ne peut pas être reconnu s’il n’est pas disposé sur un présentoir. Ce présentoir est formé de molécules HLA existant sur les membranes des cellules cibles. Les lymphocytes T8 reconnaissent l’antigène présenté par les molécules HLA dites de classe I, tandis que les lymphocytes T4 reconnaissent l’antigène présenté par des molécules HLA de classe II (fig. 9). Ces dernières appartiennent aux cellules du système immunitaire. Au contraire, les molécules de classe I revêtent toutes les catégories cellulaires. La coopération cellulaire implique donc plusieurs types de reconnaissance, et de ce fait plusieurs types de récepteurs. Nous avons vu précédemment qu’un récepteur à fonction transductrice comprend d’une part un site de reconnaissance et d’autre part un moyen de transmission du signal à l’intérieur de la cellule. Dans le cas du système immunitaire interviennent notoirement tous les types de récepteurs depuis les archétypes des récepteurs qui n’ont pas réellement la fonction transductrice (adhésion entre deux molécules), jusqu’à la reconnaissance avec transmission.

Sur les cellules immunocompétentes, certains récepteurs transductifs se bornent à capter une hormone soluble (appelée interleukine) provoquant par là une activation de la cellule qui reçoit ce signal. D’autres sont particuliers, car l’objet reconnu – un antigène – n’est pas en solution, mais présent à la surface d’une cellule partenaire, la reconnaissance impliquant ainsi une rencontre de cellule à cellule. Cela oblige à avoir des amarres nombreuses, ajoutées au récepteur principal qui reconnaît cet antigène. Enfin, une autre singularité est la spécificité du récepteur de l’antigène. Le site de reconnaissance de l’antigène varie de telle sorte que chaque souche lymphocytaire puisse tuer un agresseur spécifique et que l’organisme réponde ainsi à tout type d’agression. Cette variabilité du récepteur, codé, comme toute protéine, par un gène, a obligé la nature à inventer un système de réarrangement de ce gène aux multiples combinaisons, aboutissant, pour chaque cellule lymphocytaire, à un gène original, codant pour un récepteur unique en son genre.

Les hormones des cellules immunocompétentes (interleukines) et leurs récepteurs

Les cellules immunocompétentes ont des récepteurs pour différentes hormones déjà connues pour d’autres fonctions.

Par exemple, le récepteur insuline est présent, et l’insuline a un rôle dans l’activation, c’est-à-dire la multiplication et la différenciation des lymphocytes. D’autres récepteurs sont aussi présents comme celui de l’ACTH, et même on pourrait schématiser en disant que le lymphocyte a des récepteurs semblables à ceux des cellules de l’hypophyse, probablement en moindre densité. On peut mieux comprendre les relations entre le système nerveux central et le système immunitaire connaissant les relations entre l’hypophyse et le cerveau par l’intermédiaire de l’hypothalamus.

Ces cellules ont aussi leurs propres signaux qui sont les interleukines , émis par certaines cellules immunocompétentes et reçus par d’autres. Les interleukines jouent un grand rôle dans l’activation des lymphocytes. Inversement, pour freiner la réaction immunitaire, pour la stopper lorsqu’elle n’a plus lieu d’être, des signaux négatifs, encore peu connus, sont vraisemblablement émis.

Le lymphocyte T a la particularité d’émettre son hormone de croissance appelée interleukine 2 (IL2) et de synthétiser ensuite le récepteur de cette interleukine (récepteur IL2) lorsqu’il est activé. Ainsi, après un démarrage, il peut entretenir lui-même l’état d’activation, par «autocrinité», c’est-à-dire en faisant lui-même sa propre hormone de croissance et en fabriquant le récepteur adéquat. La cyclosporine, médicament très actif pour immunodéprimer, coupe cette boucle autocrine en arrêtant la fabrication d’IL2.

En outre, dans le système immunitaire existent des incitations hormonales faites par une cellule pour agir sur une autre. Le macrophage élabore de l’IL1 qui agit sur le lymphocyte T, et le lymphocyte T produit de l’interféron 塚 qui agit sur le macrophage. Il existe là une amplification non pas d’une cellule sur elle-même ou une cellule de même type, mais entre un couple de cellules différentes.

Le lymphocyte T peut aussi activer un lymphocyte B, soit en le différenciant, soit en aidant la prolifération, soit en faisant les deux, afin que celui-ci fabrique des anticorps.

La liste des interleukines est grande, chacune de ces hormones ayant son action spécifique sur une sous-population cellulaire dans un but précis [cf. CYTOKINES]. Il existe aussi des interconnexions avec d’autres tissus, ainsi l’IL3 a une fonction similaire à l’IL2 mais, en plus, elle active le système myéloïde pour fabriquer des globules blancs polynucléaires et des macrophages. Et même certaines interleukines n’agissent pas seulement sur des tissus voisins mais aussi sur des tissus lointains, comme l’IL1 qui trouve des récepteurs sur les cellules du système nerveux central. Il y a donc bien une relation dans les deux sens entre système immunitaire et système nerveux.

Dans le cas des récepteurs hormonaux transductifs, la fonction effectrice intracellulaire fait appel aux voies classiques: couplage à une protéine G, en liaison avec la phospholipase C (activation), ou avec l’adénylate cyclase (freination).

La reconnaissance spécifique

Deux types de cellules doivent reconnaître un antigène de façon spécifique: le lymphocyte B par l’intermédiaire de l’anticorps, et le lymphocyte T par l’intermédiaire du récepteur d’antigène (fig. 10). Chaque cellule fait un seul type de site de reconnaissance, mais, d’une cellule à l’autre, celui-ci est différent puisqu’il est destiné à agir spécifiquement avec l’antigène qui lui correspond stœchiométriquement.

La diversité des anticorps ou des récepteurs T qui en découle est due à un réarrangement de gènes (3 pour le lymphocyte B et 4 pour le lymphocyte T) qui se fait à peu près de la même manière.

Un anticorps est composé de deux chaînes: une chaîne lourde (H) et une chaîne légère (L). Cette chaîne légère peut être ou. Ainsi 3 gènes, H, ,, sont impliqués dans la fabrication des anticorps. Le récepteur du lymphocyte T est fait lui aussi de deux chaînes qui peuvent être 塚 嗀 (T immatures) ou 見廓 (T matures). Donc 4 gènes, 見, 廓, 塚, 嗀, du lymphocyte T peuvent se réarranger.

Chaque type de gène comporte plusieurs centaines de segments V (variables), une ou plusieurs dizaines de segments D (diversité), parfois quelques segments J (jonction) proches d’un segment C (constant). Le réarrangement est dû à la perte de segments de gènes.

Lors de la différenciation, un segment D va se joindre à un segment J, puis à ce couple DJ un segment V viendra se coller, laissant tout le reste perdu. Le gène mature réarrangé est donc plus court que le gène original. Seuls les lymphocytes peuvent faire ces réarrangements. Toutes les autres cellules ont les séquences complètes non réarrangées de tous les segments V, D, J. Seuls les gènes réarrangés peuvent être exprimés, autrement dit, produire des protéines, anticorps ou récepteurs T.

Ces éléments eux-mêmes à la surface cellulaire sont des sites de reconnaissance spécifique de l’antigène mais ne sont pas des récepteurs transductifs. Ils ne transmettent aucun signal dans la cellule qui en est revêtue. Dans le cas du lymphocyte B, il y a donc bien, en surface, des anticorps membranaires qui reconnaissent un antigène, mais c’est lorsque ce lymphocyte est activé, par d’autres signaux, que les anticorps fixés à la membrane seront sécrétés et mis dans la circulation sanguine, où ils viendront piéger les antigènes contre lesquels ils ont été préparés.

Dans le cas du lymphocyte T, le site de reconnaissance TcR est accouplé à un complexe moléculaire appelé CD3 (ou T3) qui, lui, peut transmettre un message intracellulaire, par liaison à une protéine G. Ainsi, le couple 見, 廓 (ou 塚, 嗀) formera avec le CD3 un récepteur complet qui a la particularité d’être unique pour chaque lymphocyte T, puisque le site de reconnaissance change d’un lymphocyte à l’autre.

Les molécules d’adhésion accessoires

Le lymphocyte T reconnaît l’antigène sur une autre cellule par l’intermédiaire du récepteur d’antigène. Cet antigène est présenté par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (HLA). Ce simple lien ne suffit pas pour accrocher les deux cellules en présence, le lymphocyte effecteur et la cellule cible présentant l’antigène (cf. fig. 10).

Une première attache supplémentaire est constituée d’un récepteur pour le présentoir HLA. S’il s’agit des molécules de classe II, le récepteur (fig. 10) est la molécule CD4 (T4); s’il s’agit des molécules de classe I, le récepteur (fig. 11) est la molécule CD8 (ou T8).

Une deuxième attache accessoire fait appel à une molécule CD2 sur le lymphocyte et un produit LFA3 (lymphocyte function associated antigen-3 ) sur la cible. La molécule CD2, responsable du phénomène de rosette des lymphocytes T en présence de globules rouges de mouton, a longtemps servi pour discriminer les lymphocytes T.

Une troisième attache enfin fait appel à la molécule LFA1 sur le lymphocyte et sur la cible (cf. fig. 11) à la molécule ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-I ).

Ainsi, toute une série d’attaches accessoires non spécifiques de l’antigène, comme des papiers collants, aident l’amarrage du lymphocyte T sur sa cible, mais le premier contact est spécifique de l’antigène par l’intermédiaire du récepteur antigène. Ces molécules qui adhèrent le font avec des motifs très petits, et qui sont communs à de nombreuses molécules d’adhésion.

L’adhésion représente la première étape de nombreux événements physiologiques et pathologiques, et on peut citer parmi ceux-ci les migrations cellulaires au cours du développement embryonnaire, les réponses immunitaires, l’agrégation plaquettaire, les métastases ou l’infestation par un parasite. Les molécules responsables de ces phénomènes d’adhésion ont été intensément étudiées: de récentes recherches ont permis de caractériser un grand nombre de celles-ci et de définir et localiser les séquences peptidiques impliquées dans la fonction d’adhésion.

Dans toutes ces molécules d’adhésion, le même motif RGDS, arginine, glycine, acide aspartique, sérine, se retrouve, ou un motif voisin RADS (A = alanine) ou RFDS (F = phénylalanine). L’hypothèse de l’adhésiotope (fig. 10) liant les séquences RFDS et SDAR entre HLA II et récepteur T4 a été expérimentalement confirmée.

Le polymorphisme moléculaire

L’étude des phénomènes immunitaires a contribué à démontrer que certaines molécules de l’organisme sont affectées de polymorphisme. Ce polymorphisme est à différents niveaux:

– Dans un même organisme, les cellules ont des récepteurs ayant la même fonction, mais différents d’une cellule à l’autre. Ainsi en est-il du récepteur antigène des lymphocytes T. Chaque lymphocyte T a un type de récepteur antigène, mais d’un lymphocyte à l’autre le site de reconnaissance est différent. Le lymphocyte B, en fabriquant son immunoglobuline de surface, suit une règle tout à fait similaire.

– D’un organisme à l’autre, une même molécule n’est pas identique: les molécules HLA par exemple diffèrent d’un individu à l’autre.

Certaines cibles membranaires d’agents cytotoxiques (anticorps) sont affectées par un polymorphisme de groupe: c’est le cas des marqueurs érythrocytaires (ABO, Rhésus, etc.). Les différences entre individus sont révélées à l’occasion des réactions provoquées par les incompatibilités transfusionnelles, c’est-à-dire l’alloréaction entre groupes hétérologues.

Diversité des récepteurs

La réponse immunitaire spécifique de l’antigène s’effectue par l’intermédiaire d’interactions cellulaires entre cellules immunocompétentes. Il existe différents types de récepteurs (tabl. 2): certains reçoivent des signaux d’activation non spécifique, par l’intermédiaire de ligands ou hormones appelées interleukines; d’autres plus spécifiques de l’antigène doivent avoir une variabilité pour générer une réponse contre une grande diversité d’antigènes: enfin, des molécules d’adhésion aident l’amarrage entre deux cellules sans transmettre de signal.

On peut mieux comprendre à travers ce modèle d’interaction cellulaire toute la gamme de reconnaissance et de transmission de signal (fig. 13): adhésion simple, reconnaissance spécifique sans transmission de message (anticorps), récepteur hormonal (récepteur d’interleukine), reconnaissance spécifique avec transmission de message (récepteur antigène du lymphocyte T), avec la particularité de la fabrication d’un récepteur original pour chaque cellule puisqu’il s’agit de la reconnaissance d’un antigène particulier.

Encyclopédie Universelle. 2012.

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